Arches. Photo by Daniel Chia
HOPES: Huntington's Outreach Project for Education, at Stanford
Jun
28
2009

Los Elementos Básicos de la Enfermedad de Huntington

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Los Elementos Básicos de la Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (abreviada frecuentemente “EH”) fue decrita originalmente en la literatura médica en 1872 por George Huntington, un médico de Long Island, Nueva York. La enfermedad afecta a hombres y mujeres por igual, con una incidencia de aproximadamente uno en cada 10.000 personas en la mayoría de los países occidentales. Personas con EH necesitan de cuidado especializado y el apoyo de sus familias, lo cual aumenta el número de vidas afectadas directa o indirectamente por la enfermedad.

EH es una enfermedad cerebral, degenerativa, progresiva, y hereditaria. Normalmente la edad del inicio de la enfermedad es entre 30 y 50 años, aunque hay una forma de EH que afecta a niños y adolescentes. Personas con EH pueden demostrar una gran variedad de síntomas, que los médicos agrupan usualmente en tres categorías: síntomas de movimiento, cognositivos, y psiquiátricos.

  • Algunos de los síntomas de movimiento de la EH incluyen los espasmos de los músculos, los tics, la rigidez, caídas, la dificultad para producir fisicamente el habla, y, en las fases avanzadas de la enfermedad, la dificultad para tragar (que puede causar mucha perdida de peso). También incluye movimientos ingobernables, por ejemplo torcer y retorcer el cuerpo, son síntomas ordinarios de la EH. A veces los médicos se refieren a estos movimientos ingobernables como “corea” (palabra griega que significa “baile”).

  • Los síntomas cognositivos más significativos de la EH son la organización alterada y el procesamiento lento de la información en el cerebro. Estos síntomas pueden resultar en dificultad para aprender cosas nuevas, dificultad en la planificación y toma de decisiones, el deterioro de la percepción del espacio (donde está uno en relación con las mesas, paredes, etc.), y la dificultad en hacer varias cosas simultáneamente. Las personas se adhieren frecuentemente a las rutinas ordinarias porque estas rutinas son las más faciles de aprender. Finalmente, dado que las personas con EH tienen problemas para organizar las palabras (que entran y salen) en sus cerebros, muchas personas tienen dificultad para comunicarse con otras personas a su alrededor.

  • La depresión es el síntoma más ordinario de los síntomas psiquiátricos de la EH. Otros síntomas incluyen los cambios del carácter, la apatía, la zozobra, la irritabilidad, la obsesión con ciertas actividades (como lavarse las manos), el delirio, y la manía. El rechazo a la posibilidad de tener EH es también un síntoma ordinario de la enfermedad.

Tristemente, la EH puede tomar entre 10 y 25 años después del inicio de los síntomas, en desmejorar a las personas que generalmente mueren de neumonía, insuficiencia del corazón, u otras complicaciones.

EH causa el deterioro de las células nerviosas en el cerebro (miembros de una clase de células, responsables de la señalización y funcionamiento del sistema nervioso; éstas son únicas respecto a otras células porque tienen la capacidad para comunicarse rápidamente con otras por distancias largas y con mucha precision. A veces nos referimos a las células nerviosas como neuronas.) El deterioro de estas células determina los cambios importantes que los pacientes con EH experimentan en la capacidad para pensar, sentir, y moverse. La causa de estos síntomas fue un misterio por muchos años hasta que unos médicos observaron que la enfermedad tenía “una tendencia familiar” y sospecharon así una base hereditaria (es decir, algo que es pasado genéticamente a través de varias generaciones. La herencia de EH como una enfermedad hereditaria depende en los genes que el niño recibe de sus padres.) Ahora se sabe que la herencia de la EH (así como otros rasgos hereditarios) depende en un “código químico” de información contenido en una substancia que se llama ácido desoxirribonucleico, mas conocido como ADN (la molécula de herencia; se compone de muchos subconjuntos nucleótidos arreglados en una larga cadena), que existen dentro de las células vivas. Entendiendo un poco sobre este código químico ayuda a entender mejor las causas de la EH y los tratamientos que, algún día, pueden llevar a la cura.

Fig A-1: El Idoma del ADN

El código químico del ADN es semejante al idioma español: los dos usan letras específicas en un orden específico para comunicar cosas específicas. Pero mientras el idioma español tiene 29 letras, el código ADN sólo tiene cuatro A,C, G, y T (que representan los subconjuntos del ADN). Además, mientras las palabras en español pueden estar formadas por una o muchas letras, las “palabras” del ADN siempre consisten de tres letras. En la genética (que es el estudio de la herencia y de como los rasgos pasan de una generación a otra), estas “palabras” de tres letras se llaman codones. Propiamente, los codones codifican la construcción que ocurrirá en las células nerviosas. Esto es un poco semejante a los anteproyectos. Por ejemplo, cuando unpárrafo contiene las letras G-A-T-O, este pinta una figura de nuestro animal de compañía favorito. De manera semejante, cuando el código del ADN contiene las letras G-G-C, este le dice a las células que construya con prolina, uno de los veinte aminoácidos (moléculas pequeñas que son los bloques de fundación de proteínas). Para más sobre el ADN, haga clic aquí.

Si los codones son como anteproyectos, entonces podemos pensar que los aminoácidos que resultan de ellos son como unos bloques de fundación únicos. Cuando estos bloques se juntan químicamente, ellos crean la estructura de una proteína (un tipo de molécula importante en el cuerpo humano que está formado por una serie de aminoácidos. La forma de una proteína depende del número y secuencia de sus aminoácidos.). Como los edificios en una sociedad moderna, las proteínas son los sitios del trabajo de la célula nerviosa. Las proteínas tienen muchos trabajos: ellos ayudan a mantener la estructura de la célula, producir la energía, y comunicarse con otras células. Sin los millones de proteínas que tenemos en el cuerpo, la vida no podría ocurrir.

Fig A-2: La Forma de una Proteína

Las acciones específicas de una proteína son determinadas por su forma única de tres dimensiones. Esta forma regula como la proteína puede “encuadrar” y interactuar con otras partes de la célula. La forma es determinada por la clase de aminoácidos que compone la proteína, tanto como por su orden específico. Así como cualquier edificio que es bien construído, una proteína que funciona con buen suceso empieza con los “anteproyectos” (los codones).

Todos los humanos tienen una proteína que se llama huntingtin en sus células nerviosas. (Por favor, note que aunque “la enfermedad de Huntington” es deletreada con la letra “o”, el deletreo correcto de la proteína implicada es “huntingtin” con la letra “i”.) Aunque científicos no han determinado la funcíon exacta de huntingtin, la proteína parece desempeñar un papel crítico en los acontecimientos que ayudan a las células nerviosas a funcionar efectivamente. Como muchas otras proteínas, huntingtin contiene el aminoácido glutamina (el aminoácido clave en la EH). En las personas con EH, sin embargo, hay demasiadas glutaminas en un segmento particular de la proteína. Estas glutaminas adicionales resultan cuando una persona tiene demasiadas copias del codón correspondiente (el codón que codifica como glutamina) en el código químico del ADN. Ese codón tiene las letras C-A-G. En realidad, la EH resulta cuando una persona tiene demasiadas copias de C-A-G en el ADN que codifica como la proteína huntingtin. Por este razón, aludimos a EH como una enfermedad de la repetición de trinucleótidos (“trinucleótidos” es una palabra usada en vez de codones). Otras enfermedades de la repetición de trinucleótidos incluyen el síndrome frágil de X y la atrofia espinobulbar muscular.

Tbl A-1: Número de Repeticiones de CAG

¿Pero cuantas copias de C-A-G son demasiadas? Se ha realizado abundante investigación en esta área y en la literatura científica encontramos variadas opiniones en respuesta a esta pregunta. Estimaciones preliminares indican que: Personas con 10-35 copias de C-A-G tienen una forma de la proteína huntingtin que funciona normalmente. Aquellos con 40 o más copias tienen el huntingtin alterado y desarrollarán finalmente los síntomas de EH. Sin embargo, para las personas con 36-39 copias de C-A-G, el resultado no es claro. Algunas personas desarrollarán los síntomas de la EH y algunas no los desarrollarán. Para aprender más sobre la herencia de la EH, haga clic aquí.

Para resumir lo anterior, la enfermedad de Huntington es causada por demasiadas copias del codón C-A-G en el ADN, que incluye demasiadas copias de la glutamina en la proteína huntingtin. ¿Pero exactamente porque es una alteración del huntingtin perjudicial? Desafortunadamente, a pesar de los esfuerzos valientes de los científicos, nadie posee una respuesta definitiva a esta pregunta. Dado que la forma de la proteína determina sus interacciones con otras partes de la célula (tal y como fue expuesto anteriormente), mucho de la investigación a la fecha ha buscado comprender exactamente como una alteración afecta las interacciones del huntingtin con otros componentes de la célula. Un estudio indica que la superabundancia de glutaminas en el huntingtin es la causa de las agrupaciones rígidas de las proteínas. Dado que los componentes de la célula nerviosa están acostumbrados a un ambiente más flexible, no pueden funcionar con la rigidez de la proteína. Básicamente el resultado final es la muerte temprana de la célula nerviosa (a esto se le denomina apoptosis). Otro estudio reciente indica que el huntingtin alterado (y más grande que lo normal) “rapta” las proteínas menores en la célula nerviosa, previniendo su funcionamiento. De esta manera, el huntingtin alterado puede lastimar indirectamente la célula nerviosa. (Para más información sobre la proteína huntingtin alterada, haga clic aquí.)

Fig A-3: Célula & la Ciudad

Mientras los científicos continuan desarrollando los detalles que caracterizan la EH, el mecanismo básico es claro. Continuando con nuestra analogía de construcción del edificio, lo que pasa cuando el huntingtin está hecho en la forma alterada es que el “edificio” (la proteína) no tiene la proporción y la forma específica correcta, por lo que no puede funcionar correctamente en la “metrópoli” que es la célula nerviosa. Cuando la proteína no funciona correctamente, impide la acción de otras proteínas que dependen de la función correcta teniendo como resultado final el efecto de bola de nieve, donde los problemas que generan las proteínas continuamente danan a las células nerviosas. Finalmente, después de mucho daño, la célula nerviosa muere. Cuando muchas otras células nerviosas siguen el ejemplo, se observan los problemas de pensar, sentir, y moverse asociados con las personas que padecen EH. Para más información sobre las células nerviosas y los síntomas de EH, haga clic aquí.

Para aprender más sobre el ADN, existen muchos recursos en la red:

  1. Un sitio web de Australia, “Cooperative Research Centre for Discovery of Genes for Common Human Diseases” (Gene CRC) tiene excelentes guías didácticas para diferentes niveles de comprensión.
  2. Cummings, C. J and Zoghbi, H.Y. “Trinucleotide Repeats: Mechanisms and Pathophysiology.” Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000. 1:281-328.
    Un capítulo medianamente técnico que explica los síntomas de la EH, y un desglose del número de repeticiones de CAG en las personas con y sin la enfermedad. Además, este capítulo discute las teorías con relación a la función del huntingtin alterado.
  3. Falush D, et al. “Measurement of mutational flow implies both a high new-mutation rate for Huntington disease and substantial under ascertainment of late-onset cases.” Am J Hum Genet 68 (2) 2001 Feb: 373-385.
    Un análisis técnico del número de repeticiones de CAG que puede determinar si una persona desarrollará los síntomas de EH.
  4. “Huntington’s Disease”. Online Mendelian Inheritance in Man.
    Una compilación de abstractos de una gran número de estudios de la EH. Este es un sitio excelente para toda clase de investigación de la EH. Incluye estudios de casos sobre la herencia y métodos nuevos de diagnosticar la EH.
  5. “Huntington’s Disease”. Web MD.
    Información general sobre la EH, amistosa para los lectores. Explica generalmente la historia, los síntomas, y el tratamiento de la enfermedad.
  6. Li SH, Lam S, Cheng AL, Li XJ. “Intranuclear huntingtin increases the expression of caspase-1 and induces apoptosis.” Human Molecular Genetics, 2000, Vol. 9, No. 19: 2859-2867.
    Una ponencia técnica sobre la manera en que el huntingtin alterado puede causar la muerte temprana (apoptosis) de la célula nerviosa.
-M. Stenerson, 07/15/03; translated by T. Altman, 11/20/04; recorded by B. Tatum 08/21/12