Une simple explication des bases biologique de la maladie de Huntington.
Le comportement particulier d'une protéine est déterminé par sa forme unique dans l'espace. Cette forme contrôle comment la protéine s'imbrique et intéragit avec d'autres parties de la cellule. La forme est elle-même déterminée par les acides aminés qui composent la protéine, et par leur ordre. Et c'est comme ça qu'à la manière d'un immeuble bien conçu qui a ses origines dans les plans de l'architecte, une protéine qui fonctionne avec succès a pour origine les codons de l'ADN.
Tous les êtres humains possèdent une protéine appelée huntingtine dans leurs cellules nerveuses. (Remarquez que, bien que la "maladie d'Huntington" s'écrit avec un "o", l'orthographe correcte de la protéine impliquée est huntingtine avec un "i".) Les scientifiques n'ont pas encore déterminé la fonction exacte de l'huntingtine, mais elle joue visiblement un rôle critique dans les événements qui permettent aux cellules de fonctionner efficacement. Comme beaucoup d'autres protéines, l'huntingtine contient l'acide aminé glutamine. Chez les personnes atteintes de MH pourtant, il y a un nombre excessif de glutamines dans un segment de la protéine en particulier. Ces glutamines supplémentaires sont dues à un trop grand nombre de copies du codon correspondant (celui qui code "glutamine") dans le code de l'ADN. Ce codon est le mot de trois lettres C-A-G. Il est donc exact de dire que la MH est le résultat d'un trop grand nombre de copies de C-A-G dans l'ADN qui code la protéine huntingtine. C'est pourquoi on appelle souvent la MH un "désordre de répétition trinucléotide" ("trinucléotide" est un mot savant pour "codon".)
Combien de copies du codon C-A-G sont trop de copies? Beaucoup de recherche a été faite dans ce domaine et il y a de nombreuses réponses différentes à cette question dans la littérature scientifique. Voici une estimation grossière: les gens qui ont entre 10 et 35 copies du codon C-A-G ont une protéine huntingtine normale. Ceux qui en ont 40 ou plus, en revanche, ont une protéine huntingtine défectueuse et développeront les symptômes de la MH. En ce qui concerne les personnes qui ont entre 36 et 39 copies les choses sont moins certaines. Certains verront apparaître les symtômes alors que d'autres en seront exempts. Pour en savoir plus sur la façon dont la MH est transmise d'une génération à la suivante, cliquer ici:
Pour résumer tout ce que l'on vient de dire, la maladie de Huntington est causée par un nombre excessif de copies du codon C-A-G dans l'ADN humain, ce qui entraîne la présence de trop de glutamine dans la protéine huntingtine. Mais pourquoi l'huntingtine ainsi modifiée est-elle nuisible ? Malheureusement, et malgré les efforts vaillants des chercheurs, nous n'avons pas encore de réponse finale à cette question. Etant donné que la forme d'une protéine détermine ses interactions avec les autres parties de la cellule (comme nous l'avons appris plus haut), une importante part de la recherche sur ce point tente de comprendre exactement comment une modification de sa forme affecte les interactions de la protéine hintingtine avec les autres composants de la cellule. Une étude suggère qu'une trop grande abondance de glutamines dans la protéine huntingtine cause la formation d'agglomérats rigides de protéines. Et comme les autres composants de la cellule sont conçus pour travailler dans un environnement plus souple, ils ne peuvent plus travailler dans cette encombrement accru. Le résultat final est la mort anticipée de la cellule nerveuse (appelée apoptose). Une autre étude récente suggère que la protéine huntingtine modifiée (et plus grande qu'à la normale) "kidnape" les protéines plus petites de la cellule nerveuse, les empèchant de faire leur travail. C'est ainsi que la protéine huntingtine pourrait endommager la cellule nerveuse directement. (Pour en savoir plus sur la protéine huntigtine modifiée, click ici.)
Tandis que les scientifiques continuent à explorer les points de détail de la MH, le mécanisme de base est clair. Si nous prolongeons notre analogie avec la construction d'immeubles, ce qui se passe quand la protéine huntingtine est modifiée est que l'immeuble (la protéine) n'a ni la taille, ni la forme désirée et ne peut donc pas fonctionner correctement dans la métropole qu'est la cellule nerveuse. Et comme elle ne peut pas fonctionner correctement, elle empêche les autres protéines dont le travail dépendait du sien de fonctionner correctement. Le résultat final est un effet boule-de-neige, où les problèmes se cumulent continuellement et la cellule nerveuse devient de plus en plus endommagée. Jusqu'à ce qu'après suffisament de dommages, la cellule nerveuse en meure. Et quand ce phénomène se produit à l'échelle de nombreuses cellules nerveuses, les problèmes de réflexion, de sensation et de gestes associés à la MH peuvent être observés. Pour en savoir plus sur les cellules nerveuses et comment leur mort est liée aux symptômes de la MH, cliquer ici:
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-M. Stenerson, 07/15/03; traduit par J.G. Morard, 11/12/04
Pour en apprendre plus sur l'ADN et la MH, un grand nombre de documents sont disponibles sur le Web (ces liens pointent vers des pages anglophones, mais il existe aussi de nombreuses pages francophones) :
Le site Australien "Cooperative Research Centre for Discovery of Genes for Common Human Diseases" (Gene CRC) a quelques explications fabuleuses à différents niveaux de complexité.
Cummings, C. J and Zoghbi, H.Y. "Trinucleotide Repeats: Mechanisms and Pathophysiology." Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000. 1:281-328. Cet article assez technique explique les symptômes de la MH, et commente le nombre de répétitions du codon C-A-G chez les personnes atteintes ou non de la maladie. Il présente aussi des théories sur le rôle de la protéine huntingtine modifiée.
Falush D, et al. "Measurement of mutational flow implies both a high new-mutation rate for Huntington disease and substantial under ascertainment of late-onset cases." Am J Hum Genet 68 (2) 2001 Feb: 373-385. Une analyse technique du nombre de C-A-G au delà duquel une personne developpera les symptômes de la MH.
"Huntington's Disease". Online Mendelian Inheritance in Man.
Une collection de résumés d'une multitude d'études différentes sur la MH.
Cela va des études de cas sur la transmission héréditaire de la maladie aux nouvelles méthodes pour la diagnostiquer.
C'est un excellent site pour se tenir au courant des différentes études et recherches menées sur la MH aujourd'hui.
"Huntington's Disease". Web MD.
Une présentation générale de la MH très facile à lire.
Li SH, Lam S, Cheng AL, Li XJ. "Intranuclear huntingtin increases the expression of caspase-1 and induces apoptosis." Human Molecular Genetics, 2000, Vol. 9, No. 19: 2859-2867.
Un papier très technique expliquant comment les protéines huntingtines modifiées pourraient anticiper la mort de la cellule nerveuse (apoptose).
Nucifora, Frederick C. Jr., et al. "Intranuclear huntingtin increases the expression of caspase-1 and induces apoptosis." Human Molecular Genetics, 2000, Vol. 9, No. 19: 2859-2867. Un autre papier très technique expliquant comment les protéines huntingtines modifiées pourraient anticiper la mort de la cellule nerveuse (apoptose).
Last Modified: 05/22/2009
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Le comportement particulier d'une protéine est déterminé par sa forme unique dans l'espace. Cette forme contrôle comment la protéine s'imbrique et intéragit avec d'autres parties de la cellule. La forme est elle-même déterminée par les acides aminés qui composent la protéine, et par leur ordre. Et c'est comme ça qu'à la manière d'un immeuble bien conçu qui a ses origines dans les plans de l'architecte, une protéine qui fonctionne avec succès a pour origine les codons de l'ADN.
Combien de copies du codon C-A-G sont trop de copies? Beaucoup de recherche a été faite dans ce domaine et il y a de nombreuses réponses différentes à cette question dans la littérature scientifique. Voici une estimation grossière: les gens qui ont entre 10 et 35 copies du codon C-A-G ont une protéine huntingtine normale. Ceux qui en ont 40 ou plus, en revanche, ont une protéine huntingtine défectueuse et développeront les symptômes de la MH. En ce qui concerne les personnes qui ont entre 36 et 39 copies les choses sont moins certaines. Certains verront apparaître les symtômes alors que d'autres en seront exempts. Pour en savoir plus sur la façon dont la MH est transmise d'une génération à la suivante, cliquer ici: 
Tandis que les scientifiques continuent à explorer les points de détail de la MH, le mécanisme de base est clair. Si nous prolongeons notre analogie avec la construction d'immeubles, ce qui se passe quand la protéine huntingtine est modifiée est que l'immeuble (la protéine) n'a ni la taille, ni la forme désirée et ne peut donc pas fonctionner correctement dans la métropole qu'est la cellule nerveuse. Et comme elle ne peut pas fonctionner correctement, elle empêche les autres protéines dont le travail dépendait du sien de fonctionner correctement. Le résultat final est un effet boule-de-neige, où les problèmes se cumulent continuellement et la cellule nerveuse devient de plus en plus endommagée. Jusqu'à ce qu'après suffisament de dommages, la cellule nerveuse en meure. Et quand ce phénomène se produit à l'échelle de nombreuses cellules nerveuses, les problèmes de réflexion, de sensation et de gestes associés à la MH peuvent être observés. Pour en savoir plus sur les cellules nerveuses et comment leur mort est liée aux symptômes de la MH, cliquer ici: 
